DRD2/ANKK1 Taq1A-polymorfismilla (rs1800497) on vastakkaisia vaikutuksia D2/3-reseptoreihin sitoutumiseen terveillä kontrolleilla ja potilailla, joilla on vakava depressiivinen häiriö

Abstrakti

Drd2/ankk1 taq1a-polymorfismin (rs1800497) A1-alleeli liittyy heikentyneeseen Striataaliseen D2/3-reseptorisitoutumiseen terveillä henkilöillä (con) sekä masennukseen ja riippuvuuteen. Rs1800497: n vaikutusta D2/3-reseptoreihin sitoutumiseen masentuneilla potilailla sekä SNP: n vaikutusta D2/3-reseptoreihin palkintoon liittyvän dopamiinin vapautumisen aikana ei kuitenkaan tunneta. Kaksitoista lääkitsemätöntä potilasta, joilla oli vakava masennushäiriö (MDD) ja 24 Con, suorittivat PET-skannauksen raklopridilla, kerran saamatta rahapalkkioita (perustaso) ja kerran voittaessaan rahaa. Con-tutkimuksessa A1-alleeli liittyi alentuneeseen lähtötilanteen sitoutumispotentiaaliin (bpnd) keskimmäisessä caudate-ja ventraalistriatumissa. MDD-potilailla A1-alleeli liittyi kuitenkin suurentuneeseen BPND-lähtötilanteen näillä alueilla. Rs1800497: n ja BPND: n muutoksen välillä ei ollut merkittäviä yhteyksiä palkitsemiseen liittyvän dopamiinin vapautumisen aikana. On mahdollista, että A1-alleeli altistaa masennukselle ja riippuvuudelle vaikutuksensa kautta postsynaptiseen D2-reseptoriin.

Johdanto

suurin osa dopamiinin (DA) D2-reseptoreista jakautuu tiheästi synaptisiin, ei-dopaminergisiin neuroneihin striatumissa, jossa D2-signalointi moduloi useita toiminnallisia alueita, kuten palkitsemista ja mielihaluja. Lisäksi D2 autoreceptorit sijaitsevat somas, dendrites ja terminaalit da neuronien ventraalinen tegmentum negatiivisesti säännellä DA signaling moduloimalla laukaisunopeus (Ford et al., 2010) ja DA release and synth (Wolf and Roth, 1990). Laajasti tutkittu yksittäinen nukleotidipolymorfismi (SNP), niin kutsuttu DRD2/ANKK1 Taq1A-polymorfismi (rs1800497, Glu713Lys) sijaitsee ∼10 kb drd2-geenistä alavirtaan ankyriinikertymä-ja kinaasidomeenissa, jossa on 1 (ANKK1) geeni.

rs1800497: n A1-alleeli on johdonmukaisesti yhdistetty riippuvuushäiriöihin (Noble, 2000; Smith et al., 2008; Chen et al., 2011) ja on myös raportoitu olevan riskitekijä masennukselle, mahdollisesti sen vaikutuksesta laatuun varhaisen vanhempien vuorovaikutusta. Mills-Koonce ym. (2007) raportoi, että lapset, joilla on A1-alleeli, osoittivat enemmän negatiivisia tunteita vuorovaikutusten aikana vanhempiensa kanssa, mikä vaimensi äidin herkkyyttä. Näiden tietojen mukaisesti A1-alleeli liittyi ”sosiaalisiin ongelmiin”mitattuna lasten käyttäytymisen tarkistuslista-kyselylomakkeella lapsilla, joilla on lukuhäiriöitä (Marino et al., 2004). Toisessa tutkimuksessa A1-alleeli liittyi uusiin ahdistuksen ja masennuksen oireisiin sekä vanhempien × lapsen vuorovaikutuksiin, joille on ominaista negatiiviset tunteet(Hayden et al., 2010). Samoin 10-12-vuotiaat lapset, joilla oli A1-alleeli, olivat herkempiä negatiiviselle palautteelle todennäköisyyslaskennan aikana (Althaus et al., 2009). A1-alleelin oletettu vaikutus lapsuuskäyttäytymiseen ja masennukseen voi johtua perustason fysiologisista eroista kyvyssä säädellä tunteita, jotka ovat läsnä jo hyvin varhaisessa kehitysvaiheessa. 3-ja 6 kuukauden ikäiset lapset, joilla oli A1-alleeli, jotka erotettiin vanhemmistaan kokeellisessa ympäristössä, osoittivat heikompaa kykyä säädellä vagaalista sävyä verrattuna imeväisiin, joilla ei ollut A1-alleelia (Propper et al., 2008). Pitkittäistutkimuksessa, johon osallistui 2347 aikuista miestä, A1-alleeli liittyi suurentuneeseen riskiin sairastua masennusoireisiin seuranta-aikana (odds ratio 2, 55; Roetker ym., 2012). Näiden tietojen mukaisesti veteraanit, joilla on post-traumaattinen stressihäiriö, joka kantoi A1-alleelia, olivat enemmän ahdistuneisuuden, masennuksen ja sosiaalisten toimintahäiriöiden oireita kuin A2 / A2-homotsygootit (Lawford et al., 2006).

taq1a: n polymorfismi tai variantti taq1a: n ja taq1a: n välisessä riippuvuushäiriössä näyttää vaikuttavan D2-reseptoreihin sitoutumiseen, mikä saattaa selittää raportoidut yhteydet taq1a: n ja psykiatristen ja riippuvuushäiriöiden välillä. A2-alleeliin verrattuna A1-alleeli on yhdistetty striataalisen glukoosiaineenvaihdunnan vähenemiseen (Noble ym., 1997) ja D2/3-reseptoriantagonistin, raklopridin, vähentynyt sitoutuminen terveillä koehenkilöillä tehdyissä tutkimuksissa (Thompson ym., 1997; Pohjalainen ym., 1998; Jonsson ym., 1999). Lisäksi DRD2 C957T SNP, joka voi olla yhteydessä disequilibrium (LD) rs1800497 (Hirvonen et al., 2009), tiettävästi vaikuttaa striataalisen D2/3-reseptorin sitoutumiseen terveillä vapaaehtoisilla (Hirvonen ym., 2004).

vaikka geneettiset tutkimukset ovat yhdistäneet taqa1-alleelin masennusherkkyyteen ja taqa1-alleeli on yhdistetty heikentyneeseen D2-reseptorisitoutumiseen terveillä kontrolleilla, ei tiedetä, miten TaqA1-alleeli vaikuttaisi D2-reseptorisitoutumiseen potilailla, joilla on mielialahäiriöitä. Kuten kerroimme positroniemissiotomografia (PET) D2-kirjallisuuden tuoreessa katsauksessamme, tiedot ovat ristiriitaisia ja todennäköisesti tietojen paino viittaa lisääntyneeseen D2-reseptorisitoutumiseen mielialahäiriöissä (Savitz and Drevets, 2013). Esimerkiksi verrattuna terveisiin kontrolleihin, lääkitsemättömillä potilailla, joilla on vakava depressiivinen häiriö (MDD) ja motorinen kehitysvammaisuus, ilmeni lisääntynyt raklopridin sitoutumispotentiaali (BPND) caudatessa ja striatumissa (Meyer et al., 2006)ja Kestler ym. (2000) raportoi positiivisen korrelaation raklopridin sitoutumisen välillä striatumissa ja NEO Personality Invention ’depression’ subscale-pisteessä. Samoin striataalisen D2-reseptorin sitoutumisen lisääntymistä masennuksessa raportoitiin yksittäisissä fotoniemissiotomografiatutkimuksissa, joissa käytettiin radioligandia, 123i-jodibentsamidia (D ’ Haenen and Bossuyt, 1994; Shah et al., 1997). Mahdollisesti sopusoinnussa näiden tietojen kanssa, rotilla, jotka altistuvat krooniselle sosiaaliselle stressille, on kohonnut D2-reseptorisitoutuminen striatumissa (Lucas et al., 2004); vaikka nähdä (Zhu et al., 2011) who raportoi vähentyneestä stressiin liittyvästä D2 mRNA-ilmentymästä striatumissa. On kuitenkin mahdollista, että D2-reseptorien saatavuuden lisääntyminen ja lisääntynyt raslopridin sitoutuminen masentuneilla ihmisillä ja jyrsijöiden depression analogeilla saattaa johtua toissijaisesti DA: n lähtötason vapautumisen vähenemisestä, mikä on yhdenmukaista DA: n neuronien tyvitumakkeiden vähenemisen kanssa rotilla, joita tutkittiin masennusmalleissa (Chang and Grace, 2012).

selvittääksemme ilmeistä ristiriitaa A1-alleelin masennukseen viittaavien geneettisten assosiaatiotutkimusten ja joidenkin in vivo-ihmis-ja eläinkokeiden välillä, jotka viittaavat lisääntyneeseen D2-reseptorisitoutumiseen MDD: ssä tai sen jyrsijän analogeissa, mittasimme Taq1A SNP: n vaikutuksen D2-reseptorisitoutumiseen sekä terveillä vapaaehtoisilla että MDD: tä sairastamattomilla potilailla.

lisäksi, toisin kuin aiemmissa tutkimuksissa, joissa mitattiin Taq1A SNP: n vaikutusta D2-reseptoreihin sitoutumiseen vain levossa (ts. tonic DA release) aikana testasimme myös taq1a SNP: n vaikutusta D2-reseptorin BPND: hen ennakoimattoman palkkion vastaanottamisen aikana (phasic DA release). Pystyimme tekemään tämän skannaamalla koehenkilöt kahdessa tapauksessa PET-raklopridikuvauksen aikana. Ensimmäisessä tilassa koehenkilöt pelasivat kolikkopelitehtävää saamatta rahapalkintoja (perustilanne) ja toisessa koehenkilöt saivat arvaamattomia rahapalkintoja suorittaessaan identtistä kolikkopelitehtävää (palkintoehto). Tämä lähestymistapa tuotti kaksi mittaa striatal DA transmission: (1) D2 / 3 reseptorin BPND striatumissa lähtötilanteessa; (2) da-neuroneista vapautuneen endogeenisen DA: n vaikutus mitattuna raklopridin BPND: n prosentuaalisena pienenemisenä lähtötilanteen ja palkitsemisen PET-kuvien välillä (ΔBPND).

menetelmä

koehenkilön otoksesta, pelitehtävästä ja PET: n kuvantamismenetelmästä on julkaistu aiemmin yksityiskohtaisia kuvauksia (Martin-Soelch ym., 2011). Lyhyesti, lääketieteellisesti ja psykiatrisesti terveet vapaaehtoiset ja lääketieteellisesti terveet potilaat, jotka täyttivät MDD: n (nykyinen masennusjakso) DSM-IV-TR-kriteerit.; n = 12, 4 urosta, joiden ikä oli 38 ± 11 V, MADRS-pisteet = 24, 5 ± 7, 3, 50% valkoista, 25% mustaa, 8% latinalaisamerikkalaista, 8% aasialaista, 8% muuta) ja jotka eivät olleet käyttäneet tupakkaa vähintään 1 v., heillä ei ollut aiempia päihderiippuvuuksia, 1 V: n päihteiden väärinkäyttöä tai sairaalloista pelihimoa, joille tehtiin Pet-raklopridikuvaus bolus Plus vakioinfuusiomenetelmällä. Sekä strukturoitu (strukturoitu kliininen Haastattelu DSM-IV-TR) että strukturoimaton (psykiatrin kanssa) psykiatrinen haastattelut saatiin kaikille osallistujille. Tutkimushenkilöt suljettiin pois, jos he olivat käyttäneet psyykenlääkkeitä tai muita lääkkeitä, jotka todennäköisesti vaikuttavat monoamiinin välittäjäaineen toimintaan, aivojen fysiologiaan tai verisuonten toimintaan 3 wk: n kuluessa skannauksesta (8 wk fluoksetiinille). Tutkittavat antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen saatuaan täydellisen selvityksen tutkimuksen menettelyistä ja riskeistä, jotka National Institute of Mental Health Institutional Review Board on hyväksynyt.

skannaus suoritettiin Ge-Advance-skannerilla 3D-tilassa (3D-resoluutio = 6 mm täysleveys puoliteholla). Skannauksen aikana koehenkilöt suorittivat sensorimotorisen tehtävän (kontrolliolosuhde), jota seurasi uhkapelitehtävä (palkitsemisehto). Tehtävä koostui 180 kokeesta, joista jokainen oli kestoltaan keskimäärin 8 s. rahapalkintotilassa koehenkilöt saivat taloudellisia palkintoja arvaamattomasti pseudo-satunnaistetussa järjestyksessä, jossa keskimäärin yksi palkkio neljää koetta kohti. Sensorimotorisessa kontrollitilassa koehenkilöt suorittivat saman tehtävän saamatta palkintoja.

MedX-ohjelmiston avulla laskettiin keskimääräiset kudosradioaktiivisuuspitoisuudet anteroventraalisessa striatumissa, keskimmäisessä caudatessa ja pikkuaivoissa lähtötilanteen ja palkitsemiskuvien perusteella. Viitealueen keskimääräistä radioaktiivisuutta (pikkuaivot; C’) käytettiin vapaan ja ei-spesifisesti sitoutuneen raklopridin vaikutusten kontrollointiin. Raklopridin sitoutumisen prosentuaalinen muutos laskettiin bpnd: n erona (C/C’-1 kunkin ROI: n osalta) lähtö-ja palkintokuvien välillä:

kaavat

rs1800497 SNP genotyypitettiin käyttäen taqmanłx00c5; x025B; x2122; 25cb; 25a1; 00ae;–määritystä (Life Technologies, USA), ja sen todettiin olevan Hardy-Weinberg-tasapainotilassa yhdistetyssä näytteessä (p = 1, 0), terveessä kontrollinäytteessä (p = 0, 94) ja MDD-ryhmässä (p = 0, 98). Illumina GoldenGate platform (Hodgkinson et al., 2008) käytettiin kontrolloimaan väestön ositusta sisällyttämällä 186 esivanhempien informatiivinen markkereita. Testataksemme, ennustiko etnisyys D2-raklopridin sitoutumisen, käytimme afrikkalaisten ja eurooppalaisten kantojen geneettisiä markkereita raklopridin sitoutumisen ennustajina erillisissä regressiomalleissa. Afrikkalaisilla tai eurooppalaisilla kantamuodoilla ei ollut vaikutusta ventraalisen striatumin ja keskimmäisen caudaatin BND: hen lähtötilanteessa eikä ventraalisen striatumin ja keskimmäisen caudaatin ΔBPND: hen (kaikki p-arvot > 0, 1).

rs1800497: n vaikutus (A1/A1 vs. A1/A2 vs. A2 / A2) lähtötilanteen raklopridi BPND: llä ventraalisessa striatumissa ja keskimmäisessä caudatessa arvioitiin lineaarisen regressiomallin avulla, jolla kontrolloitiin iän, sukupuolen ja kätisyyden vaikutuksia. Koska olemme aiemmin osoittaneet, että D3-reseptorin geenin Ser9Gly SNP vaikuttaa raclopride BPND: hen palkitsemiseen liittyvän DA: n vapautumisen aikana (mutta ei lähtötilanteen raclopride BPND; Savitz et al., 2013) valvoimme myös Ser9Gly-genotyyppiä (Ser/ser vs. ser/Gly vs. Gly/Gly) testattaessa rs1800497: n vaikutusta ΔBPND: hen.

tulokset

terveillä kontrolleilla TAQ1A SNP: n A1-alleeli oli merkitsevästi yhteydessä alentuneeseen BPND: hen lähtötilanteessa sekä keskimmäisessä caudatessa (R2 selitetty = 0, 20, β-Paino = 0, 47, t = 2, 9, p = 0, 009) että ventraalisessa striatumissa (R2 selitetty = 0, 20, β-Paino = 0, 46, t = 2, 6, p = 0,016) (viikunat. 1 ja 2). Toisaalta MDD-potilailla A1-alleeli liittyi kohonneeseen BPND: hen keskimmäisessä caudatessa lähtötilanteessa (r2 selitetty = 0, 40, β-Paino = 0, 65, t = 2, 6, p = 0, 033), ja suuntaus oli kohti merkitsevyyttä ventraalisessa striatumissa (R2 selitetty = 0, 28, β-Paino = 0, 54, t = 2.0, p = 0, 086; viikunat. 1 ja 2). Masennuksen vaikeusaste ja itsearvosteltu anhedonia eivät liittyneet lähtötilanteen BPND: hen keskimmäisessä caudate-tai ventraalistriatum-ryhmässä (kaikki p-arvot > 0, 1). Taq1a-genotyypin ja ΔBPND: n välillä ei ollut merkittäviä assosiaatioita palkitsemiseen liittyvän DA: n vapautumisen aikana keskimmäisessä caudate-tai ventraalistriatumissa terveillä kontrolliryhmillä tai MDD-ryhmillä (kaikki p-arvot > 0, 35).

viikuna. 1

(a) lähtötason dopamiini D2/3-reseptorisitoutumispotentiaalin (bpnd) sironta terveiden verrokkien ventraalistriatumissa, joka on ositettu genotyypin mukaan. Virhetangot edustavat keskiarvon keskivirhettä. BPND: n keskiarvo ± s.d kunkin genotyypin osalta on seuraava: A1/A1 = 2, 6 ± 0, 44; A1/A2 = 3, 8 ± 1, 32; A2/A2 = 4, 5 ± 0, 98. (B) lähtötilanteen D2/3-reseptorin Bpnd: n Sirontaplotti masennuspotilaiden ventraalisessa striatumissa, joka on ositettu genotyypin mukaan. Virhetangot edustavat keskiarvon keskivirhettä. Kunkin genotyypin BPND-keskiarvo ± S.d on: A1/A1 = 5, 3 ± 0, 0; A1/A2 = 4, 4 ± 0, 69; A2 / A2 = 4, 1 ± 0, 50.

Kuva. 1

(a) lähtötason dopamiini D2/3-reseptorisitoutumispotentiaalin (bpnd) sironta terveiden verrokkien ventraalistriatumissa, joka on ositettu genotyypin mukaan. Virhetangot edustavat keskiarvon keskivirhettä. BPND: n keskiarvo ± s.d kunkin genotyypin osalta on seuraava: A1/A1 = 2, 6 ± 0, 44; A1/A2 = 3, 8 ± 1, 32; A2/A2 = 4, 5 ± 0, 98. (B) lähtötilanteen D2/3-reseptorin Bpnd: n Sirontaplotti masennuspotilaiden ventraalisessa striatumissa, joka on ositettu genotyypin mukaan. Virhetangot edustavat keskiarvon keskivirhettä. BPND: n keskiarvo ± s.d kunkin genotyypin osalta on: A1/A1 = 5, 3 ± 0, 0; A1/A2 = 4, 4 ± 0, 69; A2/A2 = 4, 1 ± 0, 50.

Kuva. 2

(a) lähtötason dopamiini D2/3-reseptorisitoutumispotentiaalin (bpnd) sironta terveiden verrokkien keskimmäisessä caudatessa, joka on ositettu genotyypin mukaan. Virhetangot edustavat keskiarvon keskivirhettä. BPND: n keskiarvo ± s.d kunkin genotyypin osalta on seuraava: A1/A1 = 1, 8 ± 0, 64; A1/A2 = 3, 5 ± 1, 0; A2/A2 = 4, 0 ± 0, 96. (B) lähtötason D2/3-reseptorin Bpnd: n Sirontaplotti masennuspotilaiden keskimmäisessä caudatessa on ositettu genotyypin mukaan. Virhetangot edustavat keskiarvon keskivirhettä. BPND: n keskiarvo ± s.d kunkin genotyypin osalta on A1/A1 = 4, 5; A1/A2 = 4, 0 ± 0, 42; A2/A2 = 3, 5 ± 0, 71.

Kuva. 2

(a) lähtötason dopamiini D2/3-reseptorisitoutumispotentiaalin (bpnd) sironta terveiden verrokkien keskimmäisessä caudatessa, joka on ositettu genotyypin mukaan. Virhetangot edustavat keskiarvon keskivirhettä. BPND keskiarvo ± S.d. jokainen genotyyppi on seuraava: A1/A1 = 1, 8 ± 0, 64; A1/A2 = 3, 5 ± 1, 0; A2/A2 = 4, 0 ± 0, 96. (B) lähtötason D2/3-reseptorin Bpnd: n Sirontaplotti masennuspotilaiden keskimmäisessä caudatessa on ositettu genotyypin mukaan. Virhetangot edustavat keskiarvon keskivirhettä. BPND: n keskiarvo ± s.d kunkin genotyypin osalta on A1/A1 = 4, 5; A1/A2 = 4, 0 ± 0, 42; A2/A2 = 3, 5 ± 0, 71.

Keskustelu

havaintomme siitä, että taqa1-alleeli liittyy lähtötilanteessa alentuneeseen D2/3-BPND: hen terveillä kontrolleilla, on sama kuin kahden aikaisemman Pet-tutkimuksen tulokset, jotka tehtiin terveillä vapaaehtoisilla ja raportoitiin D2/3-reseptorin heikentyneestä saatavuudesta striatumissa A1-alleelin kantajilla (Pohjalainen ym., 1998; Jonsson ym., 1999). Tuloksemme on mahdollisesti yhdenmukainen myös uudemman tutkimuksen kanssa, joka osoittaa drd2 C957T SNP: n vaikutuksen striatal D2/3 BPND: hen (Hirvonen et al., 2004). Mekanismi, joka perustuu rs1800497: n ristiriitaisiin vaikutuksiin lähtötason D2/3-reseptorisitoutumiseen MDD-potilailla terveisiin koehenkilöihin, on edelleen epäselvä, mutta saattaa mahdollisesti heijastaa tämän SNP: n (tai toisen SNP: n LD: ssä rs1800497: n) ja muiden MDD: hen liittyvien geneettisten tai ympäristötekijöiden välisiä yhteisvaikutuksia. Kirjallisuudessa on ennakkotapaus tällaisesta geeni × diagnoosi-vuorovaikutuksesta.

kerroimme aiemmin, että muskariinisen 2-reseptorigeenin rs324650 SNP: n t-alleeli liittyi lisääntyneeseen m2-reseptorisitoutumiseen terveillä kontrolleilla, mutta vähentyneeseen m2-reseptorisitoutumiseen kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavilla potilailla (Cannon ym., 2011). Olemassa olevat todisteet viittaavat siihen, että serotoniinin kuljettajageenin toistuva pituuspolymorfismin lyhyt variantti lisää masennusriskiä yhdistettynä psykososiaalisiin vastoinkäymisiin. Kuitenkin sekä ihmis-että ei-ihmisapinoilla, jotka kantavat lyhyttä alleelia, on kognitiivisia ja sosiaalisia etuja pitkiin alleeleihin verrattuna, kun ne kasvatetaan hyvänlaatuisessa ympäristössä, mahdollisesti siksi, että ne ovat herkempiä positiivisille ja negatiivisille ärsykkeille (tarkasteltu julkaisussa Homberg and Lesch, 2011). Ottaen huomioon aiemmin käsitellyt taq1a SNP × psykososiaaliset ympäristövaikutukset, nostamme esiin mahdollisuuden, että samanlainen vaikutus voi olla Taq1A SNP: llä ja että tämä vaikutus voi välittyä D2-reseptoritiheyden eroista.

havainto, että TAQ1A SNP vaikutti merkittävästi lähtötilanteen D2/3-reseptorin BPND: hen lähtötilanteessa, mutta ei palkitsemiseen liittyvän DA: n vapautumisen aikana, oli yllättävä. Koska synaptisia D2-reseptoreita on enemmän kuin D2-autoreseptoreita, A1-alleelin vaikutus raklopridin sitoutumiseen levossa heijastaisi pääasiassa synaptisen D2-reseptorin tiheyttä (Joyce and Marshall, 1987; Volkow et al., 1996). Yksi mahdollinen selitys löydöksille on se, että TAQ1A SNP liittyy D2-reseptorien vähentyneeseen kytkentään synaptisten efektorien kanssa siten, että tietyn D2-stimulaation vaikutus heikkenee. Tällainen toiminnallinen vaikutus voisi mahdollisesti selittää Taq1A SNP: n erotusvaikutukset da D2/3-reseptoreihin sitoutumiseen depressiivisten ja kontrollien välillä.

verrokeilla D2-reseptoreiden ja postsynaptisten efektoreiden heikentynyt kytkeytyminen todennäköisesti kompensoituisi kohonneilla lähtötilanteen toonisten DA-pitoisuuksilla, mikä voisi selittää lähtötilanteen raslopridiin sitoutumisen vähenemisen kilpailumallin avulla (Laruelle, 2000). Masennuksessa sen sijaan voidaan olettaa, että kompensaatiota ei tapahdu, joten vähentynyt tonic DA-transmissio (ts. da-neuronien laukaisevan määrän väheneminen) yhdessä D2-merkinantotehon vähenemisen kanssa johtaa vielä suurempaan DA-signaalin vähenemiseen, mikä näkyy lähtötilanteen raklopridisitoutumisen lisääntymisenä (kuten tarkasteltiin aiemmin) ja DA-puutokseen perustuvan anhedonian syntymisenä.

tämä hypoteesi näyttää olevan yhteensopiva PET-tutkimuksista saatujen tietojen kanssa fluorodopan (fdopa), joka on radioaktiivisesti merkitty analogi DA: n esiasteelle l-DOPALLE. Fdopan Otto näyttää korreloivan ampumiseen osallistuvien DA-neuronien määrän kanssa (Howes et al., 2007). Laakso ym. (2005) raportoi, että A1-alleelin kantajilla oli merkittävästi suurempi fdopan saanti putamenissa kuin A2/A2-homotsygooteilla, mikä saattaa mahdollisesti heijastaa da-neuronien kompensoivaa aktiivisuuden lisääntymistä, joka tapahtuu kompensoimaan D2-reseptorin signalointitehon heikkenemistä. Vaikka masentuneita koehenkilöitä ei ole tutkittu Taq1A-polymorfismin ja FDOPA-soluunoton välisen suhteen osalta, on huomionarvoista, että alustavat tutkimukset da-esiasteiden kertymisestä masennuksessa ovat osoittaneet DOPA-tai Fdopa-kertymän vähenemistä MDD-näytteissä (Agren and Reibring, 1994; Martinot ym., 2001), joka on yhteensopiva DA neuronien ampumisen määrän vähentämisen kanssa. Tulevaisuudessa tarvitaan tutkimuksia, joissa arvioidaan taq1a-polymorfismin differentiaalista vaikutusta FDOPAN ottoon MDD: ssä.

useita rajoituksia on syytä kommentoida. Vaatimaton otoskoko on saattanut johtaa tyypin I tai II virheisiin erityisesti pienemmässä MDD-ryhmässä. Suuret otoskoot ovat suhteellisen harvinaisia PET-tutkimuksissa, mutta PET: n etuna on se, että tietty molekyylikohde voidaan määrittää suoraan. Siksi on todennäköisempää, että todelliset signaalit voidaan havaita suhteellisen pienillä otoskooilla, mikä mahdollisesti selittää toistomme taq1a SNP: n vaikutuksesta D2/3-sitoutumiseen terveissä kontrolleissa.

tutkimussuunnitelmamme ei mahdollista tarkkaa rajausta Taq1A SNP: n mahdollisesti poikkeavista vaikutuksista pre-synaptiseen ja post-synaptiseen D2-reseptorisitoutumiseen. D2-autoreseptori muodostaa osan raklopridisignaalista lähtötilanteessa, ja vastaavasti synapsien jälkeinen D2-reseptori voi vaikuttaa DA: n vapautumiseen palkitsemisen aikana negatiivisen takaisinkytkentämekanismien kautta.

raklopridi sitoutuu sekä D2-että D3-reseptoriin, joten emme voi sulkea pois mahdollisuutta, että DRD3-muunnokset vaikuttavat taq1a SNP: n kanssa D2-reseptorin toimintaan. In vivo-tutkimukset, joissa käytettiin- (+) – PHNO: ta, ensisijaista D3-reseptorin antagonistia, osoittavat kuitenkin, että D3-reseptorin osuus on <10% striatumin ja caudaatin signaalista levossa (Rabiner et al., 2009; Tziortzi et al., 2011) ja lisäksi valvoimme edellistä havaintaamme (päällekkäisessä otoksessa), että Ser9Gly SNP vaikuttaa D2/3 BPND: hen palkitsemistehtävän aikana (Savitz et al., 2013) vaihtelemalla Ser9Gly-genotyyppiä regressioanalyysissä.

yhteenvetona voidaan todeta, että olemme toistaneet aikaisempia tutkimuksia, jotka osoittavat, että terveillä verrokeilla TAQA1 SNP: n A1-alleeli liittyy raklopridin sitoutumisen vähenemiseen levossa. Sitä vastoin havaitsimme, että A1-alleeli liittyi kohonneeseen raklopridi-BPND: hen lähtötilanteessa masentuneilla potilailla, joilla oli MDD. Tuloksemme voisivat mahdollisesti sovittaa yhteen geneettiset tutkimukset, joiden mukaan A1-alleeli on riskitekijä masennukselle ja riippuvuushäiriöille, ja jotkin PET-tutkimukset, jotka raportoivat D2/3-reseptorisitoutumisen lisääntymisestä MDD: ssä ja riippuvuushäiriöissä. Emme kuitenkaan havainneet TaqA1 SNP: n merkittävää vaikutusta D2 / 3-reseptorin bpnd: hen palkitsemiseen liittyvän DA: n julkaisun aikana. Nämä erot basal D2 / 3-reseptoreihin BPNDvs. phasic DA: n vapautuminen saattaa mahdollisesti heijastaa TaqA1 SNP: n suurempaa vaikutusta synaptiseen Jälkisynaptiseen D2-reseptoritoimintaan verrattuna tai D2-reseptorien yhdistymisen vähenemistä synaptisten efektorien kanssa siten, että tietyn D2-stimulaation vaikutus vähenee. Erilaisia koemalleja sisältäviä tutkimuksia tarvitaan viime kädessä näiden hypoteesien tarkaksi testaamiseksi.

tunnustukset

tätä tutkimusta rahoitti nih/Division of Intramural Research Programs for the NIMH and the NIAAA. Drs Savitz ja Drevets saivat tukea myös William K. Warrenin säätiöltä. Säätiöllä ei ollut mitään roolia käsikirjoituksen laatimisessa tai julkaisupäätöksessä. Kiitämme Jerry Jacobsia ja NIH Clinical Centerin PET-osaston henkilökuntaa heidän tuestaan. Kiitämme myös Michele Drevetsiä ja Joan Collinsia sekä 5SW: n henkilökuntaa kliinisestä tuesta. Lopuksi annamme tunnustusta kaikille niille, jotka tarjoutuivat vapaaehtoisesti osallistumaan tutkisteluumme.

Statement of Interest

W. C. D. is an employee of Johnson & Johnson, Inc. ja on konsultoinut Myriad / Rules Based Medicine ja Eisai, Inc. A. A. G. on konsultoinut Johnson & Johnsonia, Lundbeck, Pfizer, GSK, Puretech Ventures, Merck, Takeda, Dainippon Sumitomo, Otsuka, Lilly, Roche ja Asubio.

Agren
H

Reibring
L

(

1994

)

PET-tutkimukset presynaptisen monoamiinin metaboliasta masentuneilla potilailla ja terveillä vapaaehtoisilla

.

Pharmacopsykiatria
27

:

2

6

.

Althaus
M

Groen
Y

Wijers
AA

Mulder
LJ

Minderaa
RB

Kema
IP

Dijck
JD

Hartman
CA

Hoekstra
PJ

(

2009

)

5-HTTLPR: n ja DRD2/ANKK1: n polymorfismien differentiaaliset vaikutukset elektrokortikaalisiin mittauksiin virhe ja palautteen käsittely lapsilla

.

Kliinineurofysioli
120

:

93

107

.

tykki
DM

Klaver
JK

Gandhi
SK

Solorio
G

Peck
SA

Erickson
K

Akula
N

Savitz
J

Eckelman
WC

Furey
ML

Sahakian
BJ

McMahon
FJ

Drevets
WC

(

2011

)

Genetic variation in cholinergic muscarinic-2 receptor gene modulates M2 receptor binding in vivo and accounts for reduced binding in bipolar disorder

.

Mol Psychiatry
16

:

407

418

.

Chang
CJ

armo
AA

(

2012

)

krooninen lievä stressi aiheuttaa ahdistuneisuuden kaltaista käyttäytymistä ja dopamiinijärjestelmän aktiivisuuden vähenemistä rotilla

.

Los Angeles

:

Society for Neuroscience New Orleans

.

Chen
D

Liu
F

Shang
Q

laulu
X

Miao
X

Wang
Z

(

2011

)

Drd2: n ja DRD4: n polymorfismien ja opioidiriippuvuuden välinen yhteys: evidence from the current studies

.

Am J Med Genet
156B

:

661

670

.

D ’ Haenen
HA

Bossuyt
A

(

1994

)

Depression dopamiini-D2-reseptorit mitattuna yhden fotoniemissiotomografialla

.

Biolapsykiatria
35

:

128

132

.

Ford
CP

Gantz
SC

Phillips
PE

Williams
JT

(

2010

)

Control of extracellular dopamine at dendrite and axon terminals

.

J Neurosci
30

:

6975

6983

.

Hayden
EP

Klein
DN

Dougherty
LR

Olino
TM

Laptook
RS

Dyson
MW

Puskuri
SJ

Durbin
CE

sheikki
HI

Singh
SM

(

2010

)

dopamiini D2-reseptorigeeni ja masennus-ja ahdistusoireet lapsuudessa: yhteydet ja todisteet geeni-ympäristökorrelaatiosta ja geeniympäristön vuorovaikutuksesta

.

Psychiatr Genetc
20

:

304

310

.

Hirvonen
M

Laakso
A

Nagren
K

Rinne
JO

Pohjalainen
T

Hietala
J

(

2004

)

c957t dopamiini D2-reseptorin (DRD2) geenin polymorfismi vaikuttaa striataalisen DRD2: n saatavuuteen in vivo

.

Mol Psykiatria
9

:

1060

1061

.

Hirvonen
MM

Lumme
V

Hirvonen
J

Pesonen
U

Nagren
K

Vahlberg
T

Scheinin
H

Hietala
J

(

2009

)

C957T polymorphism of the human dopamine D2 receptor gene predicts extrastriatal dopamine receptor availability in vivo

.

Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry
33

:

630

636

.

Hodgkinson
CA

Yuan
Q

Xu
K

Shen
PH

Heinz
E

Lobos
EA

Binder
EB

Cubells
J

Ehlers
CL

oppija
J

mies
J

Riley
B

Roy
A

Tabakoff
B

Todd
RD

Zhou
Z

Goldman
D

(

2008

)

Riippuvuusbiologia: haplotype-based analysis for 130 candidate genes on a single array

.

Alkoholi Alkoholi
43

:

505

515

.

Homberg
JR

Lesch
KP

(

2011

)

serotoniinin siirtäjägeenin muunnelman

valoisaa puolta tarkasteltaessa.

Biolapsykiatria
69

:

513

519

.

Howes

Montgomery
AJ

Asselin
MC

Murray
RM

Grasby
PM

McGuire
PK

(

2007

)

striataalisen dopaminergisen järjestelmän molekyylikuvaustutkimukset psykoosissa ja psykoosin prodromaalisen vaiheen ennustaminen

.

BRJ psykiatrian Suppl
51

:

s13

18

.

Jonsson
EG

Nothen
MM

Grunhage
F

Farde
L

Nakashima
Y

rekvisiitta
P

Sedvall
GC

(

1999

)

dopamiini D2-reseptorigeenin polymorfismit ja niiden suhteet striataalisen dopamiinireseptorin tiheyteen terveillä vapaaehtoisilla

.

Mol Psykiatria
4

:

290

296

.

Joyce
JN

Marshall
JF

(

1987

)

dopamiinin D2-alueiden kvantitatiivinen autoradiografia rotan caudate-putamenissa: lokalisointi sisäisiin neuroneihin eikä neokortikaalisiin afferentteihin

.

neurotiede
20

:

773

795

.

Kestler

Malhotra
AK

Peippo
C

Adler
C

Breier
A

(

2000

)

the relation between dopamiini D2 receptor density and personality:preliminary evidence from the NEO personality inventory-revised

.

Neuropsykiatria Neuropsykiatri Käyttäytyvä Neurol
13

:

48

52

.

Laakso
A

Pohjalainen
T

Bergman
J

Kajander
J

Haaparanta
M

Solin
O

Syvälahti
E

Hietala
J

(

2005

)

ihmisen D2-dopamiinireseptorigeenin A1-alleeli liittyy striataalisen L-aminohappodekarboksylaasin lisääntyneeseen aktiivisuuteen terveillä koehenkilöillä

.

Farmakogenetiikka
15

:

387

391

.

Laruelle
M

(

2000

)

Imaging synaptic neurotransmission with in vivo binding competition techniques: a critical review

.

J Cereb Blood Flow Metab
20

:

423

451

.

Lawford
BR

nuori
R

jalo
EP

Kann
B

Ritchie
T

(

2006

)

D2-dopamiinireseptorin (DRD2) geeni liittyy hoitamattomien veteraanien samanaikaiseen masennukseen, ahdistuneisuuteen ja sosiaalisiin toimintahäiriöihin, joilla on post-traumaattinen stressihäiriö

.

EUR Psykiatria
21

:

180

185

.

Lucas
LR

Celen
Z

Tamashiro
KL

Blanchard
RJ

Blanchard
DC

Markham
C

Sakai
RR

McEwen
BS

(

2004

)

toistuvalla altistumisella sosiaaliselle stressille on pitkäaikaisia vaikutuksia dopaminergisen toiminnan epäsuoriin merkkiaineisiin aivoalueilla, jotka liittyvät motivoituneella käytöksellä

.

neurotiede
124

:

449

457

.

Marino
C

Vanzin
L

Giorda
R

Frigerio
A

Lorusso
ML

Nobile
M

Molteni
M

Battaglia
M

(

2004

)

an assessment of transmission disequilibrium between quantitative measures of childhood problem behaviors and DRD2 / Taql and DRD4/48 bp-toistuvien polymorfismien

.

Behavior Genet
34

:

495

502

.

Martin-Soelch
C

Szczepanik
J

Nugentti
A

Barhaghi
K

ralli
D

Herscovitch
P

Carson
RE

Drevetit
WC

(

2011

)

Lateralisaatio ja sukupuolten väliset erot dopaminergisessä vasteessa arvaamattomaan palkkioon ihmisen ventraalissa striatum

.

Eur J Neurosci
33

:

1706

1715

.

Martinot
M

Bragulat
V

Artiges
E

Dolle
F

Hinnen
F

Jouvent
R

Martinot
J

(

2001

)

heikentynyt presynaptinen dopamiinifunktio depressiopotilaiden vasemmassa caudatessa, jolla oli affektiivinen litistyminen ja psykomotorinen jälkeenjääneisyys

.

Am J Psychiatry
158

:

314

316

.

Meyer
JH

McNeely
hän

Sagrati
S

Boovariwala
A

Martin
K

Verhoeff
NP

Wilson
AA

Houle
s

(

2006

)

kohonnut putamen D (2) – reseptorin sitoutumispotentiaali vaikeassa depressiossa, johon liittyy motorinen hidastuminen: raslopridi positroniemissiotomografiatutkimus

.

Am J Psychiatry
163

:

1594

1602

.

Mills-Koonce
WR

Propper
CB

Gariepy
JL

Blair
C

Garrett-Peters
P

Cox
MJ

(

2007

)

kaksisuuntaiset geneettiset ja ympäristövaikutukset äidin ja lapsen käyttäytymiseen: perhejärjestelmä analyysiyksikkönä

.

Dev Psykopatoli
19

:

1073

1087

.

jalo
EP

(

2000

)

psykiatristen ja neurologisten häiriöiden DRD2-geeni ja sen fenotyypit

.

Farmakogenomiikka
1

:

309

333

.

jalo
EP

Gottschalk

Fallon
JH

Ritchie
TL

Wu
JC

(

1997

)

D2 dopamiinireseptorin polymorfismi ja aivojen alueellinen glukoosiaineenvaihdunta

.

Am J Med Genet
74

:

162

166

.

Pohjalainen
T

Rinne
JO

Nagren
K

Lehikoinen
P

Anttila
K

Syvälahti
EK

Hietala
J

(

1998

)

ihmisen D2-dopamiinireseptorigeenin A1-alleeli ennustaa heikkoa D2-reseptorin saatavuutta terveillä vapaaehtoisilla

.

Mol Psykiatria
3

:

256

260

.

Propper
C

Moore
GA

Mills-Koonce
WR

Halpern
lla

Hill-Söderlund
AL

Calkins
SD

Karboni
MA

Cox

(

2008

)

Geeniympäristön vaikutus vauvan vagaalisen reaktiivisuuden kehittymiseen: dopamiinin ja äidin herkkyyden yhteisvaikutus

.

Child Dev
79

:

1377

1394

.

Rabiner
EA

Slifstein
M

Nobrega
J

Plisson
C

Huiban
M

Raymond
R

Diwan
M

Wilson
AA

McCormick
P

pakana
G

Gunn
RN

Laruelle
MA

(

2009

)

(+)- PHNO: n alueellisen dopamiini-D3-reseptorisitoutumispotentiaalin määrittäminen in vivo: tutkimukset kädellisillä ja siirtogeenisillä hiirillä

.

synapsi
63

:

782

793

.

Roetker
NS

Yonker
JA

Lee
C

Chang
V

Basson
JJ

Roan
CL

Hauser
TS

Hauser
RM

Atwood
CS

(

2012

)

Multigeeni vuorovaikutukset ja ennustaminen masennuksen Wisconsin Pitkittäinen Tutkimus

.

BMJ Open
2

:e000944.

Savitz
J

Hodgkinson
CA

Martin-Soelch
C

Shen
PH

Szczepanik
J

Nugentti
A

Herscovitch
P

armo
AA

Goldman
D

Drevetit
WC

(

2013

)

toiminnallinen DRD3 Ser9Gly polymorfismi (rs6280)on pleiotrooppinen, vaikuttaen palkitsemiseen sekä liikkeeseen

.

PLOS yksi
8

:

e54108

.

Savitz
JB

Drevetit
WC

(

2013

)

Neuroreseptorin kuvantaminen masennuksessa

.

Neurobiol Dis
52

:

49

65

.

šaahi
PJ

Ogilvie
AD

Goodwin
GM

Ebmeier
KP

(

1997

)

D2-sitoutumisen kliiniset ja psykometriset korrelaatit depressiossa

.

Psychol Med
27

:

1247

1256

.

Smith
L

Watson
M

Portit
S

Kuula
D

Foxcroft
D

(

2008

)

Meta-analysis of the association of the Taq1A polymorphism with the risk of alcohol dependence: a HuGE gene-disease association review

.

Am J Epidemiol
167

:

125

138

.

Thompson
J

Tuomas
N

Singleton
A

Piggott
M

Lloyd
S

Perry
EK

Morris
CM

Perry
RH

Ferrier
IN

Hovi
JA

(

1997

)

D2 dopamiinireseptorigeeni (DRD2) Taq1 A polymorfismi: vähentynyt dopamiini-D2-reseptorisitoutuminen ihmisen striatumissa, joka liittyy A1-alleeliin

.

Farmakogenetiikka
7

:

479

484

.

Tziortzi
AC

Searle
GE

Tzimopoulou
S

Salinas
C

majava
JD

Jenkinson
M

Laruelle
M

Rabiner
EA

Gunn
RN

(

2011

)

dopamiinireseptorien kuvantaminen ihmisillä- (+)- PHNO: lla: D3-signaalin ja anatomian dissektio

.

Neuroimage
54

:

264

277

.

Volkow
ND

Fowler
JS

Gatley
SJ

Logan
J

Wang
GJ

vuotta

Dewey
S

(

1996

)

PET: n arvio ihmisaivojen dopamiinijärjestelmästä

.

J Nukl Med
37

:

1242

1256

.

susi
ME

Roth
RH

(

1990

)

Dopamiinisynteesin Autoreceptorisäätely

.

Ann N Y Acad Sci
604

:

323

343

.

Zhu
X

Peng
S

Zhang
S

Zhang
X

(

2011

)

stressin aiheuttama depressiivinen käyttäytyminen korreloi Par-4: n ja DRD2: n ilmentymisen kanssa rotan striatum

– tutkimuksessa.

Käyttäytyvät Aivot
223

:

329

335

.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.