DRD2 | ANKK1 polymorfismus taq1a (rs1800497) má protichůdné účinky na vazbu receptoru D2/3 u zdravých kontrol a pacientů s velkou depresivní poruchou

Abstrakt

alela A1 DRD2/ANKK1 polymorfismus TAQ1A (Rs1800497) je spojen se sníženou vazbou striatálního receptoru D2 / 3 u zdravých jedinců (con), stejně jako s depresí a závislostí. Účinek rs1800497 na vazbu na receptor D2/3 u depresivních pacientů, stejně jako účinek SNP na vazbu D2/3 během uvolňování dopaminu spojeného s odměnou, však není znám. Dvanáct nemedikovaných pacientů s depresivní poruchou (MDD) a 24 Con dokončilo PET skeny raclopridem, jednou bez obdržení peněžních odměn (základní linie) a jednou při získávání peněz. U Con byla alela A1 spojena se sníženým výchozím vazebným potenciálem (BPND) ve středním kaudátu a ventrálním striatu. U pacientů s MDD však byla alela A1 spojena se zvýšeným výchozím BPND v těchto oblastech. Mezi rs1800497 a změnou BPND během uvolňování dopaminu spojeného s odměnou nebyly žádné významné souvislosti. Je možné, že alela A1 predisponuje k depresi a závislosti prostřednictvím svého účinku na postsynaptický receptor D2.

Úvod

většina dopaminových (DA) D2 receptorů je hustě distribuována na postsynaptických nedopaminergních neuronech ve striatu, kde signalizace D2 moduluje různé funkční domény, včetně zpracování odměn a chutného chování. Navíc autoreceptory D2 umístěné v somách, dendritech a terminálech DA neuronů ve ventrálním tegmentu negativně regulují DA signalizaci modulací rychlosti střelby (Ford et al., 2010) a DA release and synthesis (Wolf and Roth, 1990). Široce studovaný jednonukleotidový polymorfismus (SNP), takzvaný DRD2 / ANKK1 taq1a polymorfismus (rs1800497, Glu713Lys) se nachází ∼10 kb po proudu od genu DRD2 v ankyrin repetiční a kinázové doméně obsahující 1 (ANKK1) gen.

alela A1 rs1800497 byla důsledně zapojena do poruch závislosti (Noble, 2000; Smith et al ., 2008; Chen a kol., 2011) a bylo také hlášeno, že je rizikovým faktorem deprese, pravděpodobně prostřednictvím jejího dopadu na kvalitu raných rodičovských interakcí. Mills-Koonce et al. (2007) uvedlo, že děti s alelou A1 vykazovaly více negativních emocí během interakcí se svými rodiči, což byl účinek, který byl zmírněn citlivostí matky. V souladu s těmito údaji byla alela A1 spojena se „sociálními problémy“, jak bylo měřeno dotazníkem Child behavior Checklist questionnaire u dětí s poruchami čtení (Marino et al ., 2004). V jiné studii byla alela A1 spojena s objevujícími se příznaky úzkosti a deprese, stejně jako s interakcemi rodičů × dětí charakterizovanými negativními emocemi (Hayden et al ., 2010). Podobně děti ve věku 10-12 let s alelou A1 byly citlivější na negativní zpětnou vazbu během pravděpodobnostního učení (Althaus et al ., 2009). Předpokládaný účinek alely A1 na chování dětí a depresi může vyplynout ze základních fyziologických rozdílů ve schopnosti regulovat emoce, které jsou přítomny velmi brzy ve vývoji. Kojenci ve věku 3 a 6 měsíců s alelou A1, kteří byli v experimentálním prostředí odděleni od svých rodičů, vykazovali sníženou schopnost regulovat vagální tón ve srovnání s kojenci bez alely A1 (Propper et al., 2008). V longitudinální studii 2347 dospělých mužů byla alela A1 spojena se zvýšeným rizikem vzniku depresivních symptomů při sledování (poměr šancí 2,55; Roetker et al., 2012). V souladu s těmito údaji měli veteráni s posttraumatickou stresovou poruchou, kteří nesli alelu A1, více příznaků úzkosti, deprese a sociální dysfunkce než homozygoti A2/A2 (Lawford et al., 2006).

zdá se, že polymorfismus Taq1A nebo varianta v vazebné nerovnováze s Taq1A ovlivňuje vazbu na receptor D2, možná vysvětluje hlášené asociace mezi Taq1A a psychiatrickými poruchami a poruchami závislosti. Vzhledem k alele A2 byla alela A1 spojena se sníženým striatálním metabolismem glukózy (Noble et al., 1997) a snížená vazba antagonisty receptoru D2 / 3, raclopridu, ve studiích na zdravých subjektech (Thompson et al ., 1997; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson a kol., 1999). Kromě toho DRD2 C957T SNP, který může být v rovnováze vazeb (LD) s rs1800497 (Hirvonen et al., 2009), údajně ovlivňuje vazbu striatálního receptoru D2 / 3 u zdravých dobrovolníků (Hirvonen et al., 2004).

ačkoli genetické studie zahrnovaly alelu TaqA1 do náchylnosti k depresi a alela TaqA1 byla spojena se sníženou vazbou na D2 receptor u zdravých kontrol, není známo, jak by alela TaqA1 ovlivnila vazbu na D2 receptor u pacientů s poruchami nálady. Jak jsme uvedli v našem nedávném přehledu pozitronové emisní tomografie (PET) D2 literatura, data jsou protichůdná a pravděpodobně váha dat naznačuje zvýšenou vazbu na receptor D2 u poruch nálady (Savitz a Drevets, 2013). Například ve srovnání se zdravými kontrolami vykazovali nemedikovaní pacienti s depresivní poruchou (MDD) a motorickou retardací zvýšený vazebný potenciál raclopridu (BPND) v kaudátu a striatu (Meyer et al., 2006) a Kestler et al. (2000) uvedla pozitivní korelaci mezi vazbou raclopridu ve striatu a skóre subškály „deprese“ v NEO Personality Inventory. Podobně bylo zaznamenáno zvýšení vazby striatálního D2 receptoru v depresi ve studiích s jednofotonovou emisní tomografií s použitím radioligandu, 123I-jodobenzamidu (D ‚ Haenen a Bossuyt, 1994; Shah et al. , 1997). Potenciálně v souladu s těmito údaji vykazují krysy vystavené chronickému sociálnímu stresu zvýšenou vazbu na D2 receptor ve striatu (Lucas et al ., 2004); ačkoli viz (Zhu et al., 2011) who hlásí sníženou expresi D2 mRNA související se stresem ve striatu. Nicméně je možné si představit, že zvýšení dostupnosti D2 receptoru a zvýšená vazba raclopridu pozorovaná u depresivních lidí a u analogů deprese hlodavců může vzniknout sekundárně ke snížení výchozího uvolňování DA, což je v souladu se sníženou aktivitou bazálního vypalování DA neuronů u potkanů studovaných na modelech deprese (Chang a Grace, 2012).

abychom prozkoumali zjevný rozpor mezi studiemi genetické asociace, které implikují alelu A1 v depresi, a některými studiemi na lidech a zvířatech in vivo, které naznačují zvýšenou vazbu na D2 receptor u MDD nebo jejich analogů hlodavců, měřili jsme účinek Taq1A SNP na bpnd receptoru D2 u zdravých dobrovolníků i neléčených pacientů s MDD.

kromě toho, na rozdíl od předchozích studií, které měřily účinek SNP Taq1A na vazbu D2 receptoru pouze v klidu (tj. během tonického uvolňování DA) jsme také testovali účinek Taq1A SNP na D2 receptor BPND během příjmu nepředvídané odměny (tj. Byli jsme schopni to udělat skenováním subjektů za dvou podmínek během zobrazování PET-raclopridem. V první podmínce subjekty hrály úlohu hracího automatu, aniž by dostávaly peněžní odměny (základní podmínka), a ve druhé, subjekty dostávaly nepředvídatelné peněžní odměny při provádění stejné úlohy hracího automatu(podmínka odměny). Tento přístup přinesl dvě míry striatálního přenosu DA: (1) D2/3 receptor BPND ve striatu na začátku; (2) účinek endogenního DA uvolněného z DA neuronů, měřeno jako procentní pokles raclopridového BPND mezi výchozími a odměnami PET obrazy (ΔBPND).

metoda

podrobné popisy vzorku subjektu, úkolu hazardních her a metodiky zobrazování PET byly dříve publikovány (Martin-Soelch et al ., 2011). Stručně, lékařsky a psychiatricky zdraví dobrovolníci a lékařsky zdraví pacienti, kteří splnili kritéria DSM-IV-TR pro MDD (současná depresivní epizoda; n = 12, 4 muži ve věku 38 ± 11 let, MADRS skóre = 24,5 ± 7,3, 50% bílý, 25% černý, 8% hispánský, 8% asijský, 8% ostatní) a kteří neužívali tabák po dobu nejméně 1 roku, neměli v anamnéze závislost na látkách, zneužívání návykových látek během 1 roku nebo patologické hráčské chování podstoupené zobrazením PET-raclopridu pomocí metody bolus plus konstantní infuze. U všech účastníků byly získány jak strukturované (strukturované klinické rozhovory pro DSM-IV-TR), tak nestrukturované (s psychiatrem) psychiatrické rozhovory. Subjekty byly vyloučeny, pokud užívaly psychotropní léky nebo jiné léky, které by mohly ovlivnit funkci monoaminového neurotransmiteru, mozkovou fyziologii nebo vaskulární funkci do 3 týdnů od skenování(8 týdnů pro fluoxetin). Subjekty poskytly písemný informovaný souhlas po obdržení úplného vysvětlení studijních postupů a rizik, jak bylo schváleno Národní komisí pro institucionální kontrolu ústavu duševního zdraví.

skenování bylo provedeno na skeneru GE-Advance ve 3D režimu (3D rozlišení = 6 mm v plné šířce při poloviční maximální šířce). Během skenování subjekty dokončily senzomotorický úkol (kontrolní podmínka) následovaný hazardním úkolem(podmínka odměny). Úkol se skládal ze 180 pokusů, z nichž každá měla průměrnou dobu trvání 8 s. ve stavu peněžní odměny subjekty dostávaly finanční odměny nepředvídatelně, v pseudo-randomizovaném pořadí s průměrem jedné odměny za čtyři pokusy. V senzomotorickém kontrolním stavu subjekty vykonávaly stejný úkol, aniž by dostávaly odměny.

pomocí přístupu zaměřeného na oblast zájmu (ROI) byly pomocí softwaru MEDx vypočteny průměrné koncentrace radioaktivity tkáně v anteroventrálním striatu, středním kaudátu a cerebellum od výchozí hodnoty a obrázky odměn. Průměrná radioaktivita v referenční oblasti (cerebellum; C‘) byla použita ke kontrole účinků volného a nespecificky vázaného raclopridu. Procentuální změna vazby raclopridu byla vypočtena jako rozdíl v BPND (C/C‘-1 pro každou návratnost investic) mezi výchozími a odměnami:

vzorec

rs1800497 SNP byl genotypizován pomocí TaqManłx00C5; x025B; x2122; 25CB; 25A1; 00AE; test (Life Technologies, USA) a bylo zjištěno, že je v Hardy-Weinbergově rovnováze v kombinovaném vzorku (p = 1,0), zdravém kontrolním vzorku (p = 0,94) a skupině MDD (p = 0,98). Platforma Illumina GoldenGate (Hodgkinson et al., 2008) byla použita ke kontrole stratifikace populace zahrnutím 186 informativních markerů předků. Otestovat, zda etnicita předpovídala vazbu raclopridu D2, použili jsme genetické markery afrického a evropského původu jako prediktory vazby raclopridu v samostatných regresních modelech. Nebyl zjištěn žádný vliv afrického ani evropského původu na výchozí BPND ventrálního striatu a středního kaudátu, stejně jako ΔBPND ventrálního striatu a středního kaudátu (všechny hodnoty p > 0,1).

účinek rs1800497 (A1 / A1 vs. A1 / A2 vs. A2/A2) na výchozí racloprid BPND ve ventrálním striatu a středním kaudátu byl hodnocen pomocí lineárního regresního modelu kontrolujícího účinky věku, pohlaví a handedness. Protože jsme dříve ukázali, že Ser9Gly SNP v genu receptoru D3 ovlivňuje racloprid BPND během uvolňování DA související s odměnou (ale ne výchozí racloprid BPND; Savitz et al. , 2013) jsme také kontrolovali genotyp Ser9Gly (Ser/ser vs. ser / Gly vs. Gly/Gly) při testování účinku rs1800497 na ΔBPND.

výsledky

u zdravých kontrol byla alela A1 SNP Taq1A významně spojena se sníženou výchozí hodnotou BPND jak ve středním kaudátu (vysvětleno r2 = 0,20, β-hmotnost = 0,47, t = 2,9, p = 0,009), tak ve ventrálním striatu (vysvětleno r2 = 0,20, β-hmotnost = 0,46, t = 2,6, p = 0,016) (obr. 1 a 2). Naopak u pacientů s MDD byla alela A1 spojena se zvýšeným výchozím BPND ve středním kaudátu (vysvětleno r2 = 0, 40, β-Hmotnost = 0, 65, t = 2, 6, p = 0, 033) s trendem směrem k významnosti ve ventrálním striatu (vysvětleno r2 = 0, 28, β-Hmotnost = 0, 54, t = 2.0, p = 0,086; obr. 1 a 2). Závažnost deprese a anhedonie s vlastním hodnocením nebyly spojeny s výchozí BPND ve středním kaudátu nebo ventrálním striatu (všechny hodnoty p > 0, 1). Nebyly zjištěny žádné významné souvislosti mezi genotypem Taq1A a ΔBPND během uvolňování DA související s odměnou ve středním kaudátu nebo ventrálním striatu ve zdravé kontrole nebo ve skupinách MDD (všechny hodnoty p > 0, 35).

obr. 1

(a) Scatterplot výchozího vazebného potenciálu receptoru dopaminu D2 / 3 (BPND) ve ventrálním striatu zdravých kontrol stratifikovaných podle genotypu. Chybové pruhy představují standardní chybu průměru. Průměr BPND ± s. d. pro každý genotyp je následující: A1 / A1 = 2,6 ± 0,44; A1 / A2 = 3,8 ± 1,32; A2 / A2 = 4,5 ± 0,98. (b) Scatterplot výchozího bpnd receptoru D2 / 3 ve ventrálním striatu pacientů s depresivní poruchou stratifikovaných podle genotypu. Chybové pruhy představují standardní chybu průměru. Průměr bpnd ± s. d. pro každý genotyp je: A1 / A1 = 5,3 ± 0,0; A1 / A2 = 4,4 ± 0,69; A2 / A2 = 4,1 ± 0,50.

obr. 1

(a) Scatterplot výchozího vazebného potenciálu receptoru dopaminu D2 / 3 (BPND) ve ventrálním striatu zdravých kontrol stratifikovaných podle genotypu. Chybové pruhy představují standardní chybu průměru. Průměr BPND ± s. d. pro každý genotyp je následující: A1 / A1 = 2,6 ± 0,44; A1 / A2 = 3,8 ± 1,32; A2 / A2 = 4,5 ± 0,98. (b) Scatterplot výchozího bpnd receptoru D2 / 3 ve ventrálním striatu pacientů s depresivní poruchou stratifikovaných podle genotypu. Chybové pruhy představují standardní chybu průměru. Průměr BPND ± s. d. pro každý genotyp je: A1 / A1 = 5,3 ± 0,0; A1 / A2 = 4,4 ± 0,69; A2 / A2 = 4,1 ± 0,50.

obr. 2

(a) Scatterplot výchozího vazebného potenciálu receptoru dopaminu D2 / 3 (BPND) ve středním kaudátu zdravých kontrol stratifikovaných podle genotypu. Chybové pruhy představují standardní chybu průměru. Průměr BPND ± s. d. pro každý genotyp je následující: A1 / A1 = 1,8 ± 0,64; A1 / A2 = 3,5 ± 1,0; A2 / A2 = 4,0 ± 0,96. (b) Scatterplot výchozího bpnd receptoru D2 / 3 ve středním kaudátu pacientů s depresivní poruchou stratifikovaných podle genotypu. Chybové pruhy představují standardní chybu průměru. Průměr BPND ± s. d. pro každý genotyp je: A1 / A1 = 4,5; A1 / A2 = 4,0 ± 0,42; A2 / A2 = 3,5 ± 0,71.

obr. 2

(a) Scatterplot výchozího vazebného potenciálu receptoru dopaminu D2 / 3 (BPND) ve středním kaudátu zdravých kontrol stratifikovaných podle genotypu. Chybové pruhy představují standardní chybu průměru. Průměr BPND ± s. d. pro každý genotyp je následující: A1 / A1 = 1,8 ± 0,64; A1 / A2 = 3,5 ± 1,0; A2 / A2 = 4,0 ± 0,96. (b) Scatterplot výchozího bpnd receptoru D2 / 3 ve středním kaudátu pacientů s depresivní poruchou stratifikovaných podle genotypu. Chybové pruhy představují standardní chybu průměru. Průměr BPND ± s. d. pro každý genotyp je: A1 / A1 = 4,5; A1 / A2 = 4,0 ± 0,42; A2 / A2 = 3,5 ± 0,71.

diskuse

naše zjištění, že alela TaqA1 je spojena se sníženou D2/3 BPND na začátku u zdravých kontrol, kopíruje výsledky dvou předchozích studií PET provedených na zdravých dobrovolnících, kteří hlásili sníženou dostupnost receptoru D2/3 ve striatu u nosičů alely A1 (Pohjalainen et al ., 1998; Jonsson a kol., 1999). Náš výsledek je také potenciálně v souladu s novější studií prokazující účinek DRD2 C957T SNP na striatální D2 / 3 BPND(Hirvonen et al ., 2004). Mechanismus, který je základem kontrastních účinků rs1800497 na výchozí vazbu receptoru D2 / 3 u pacientů s MDD oproti zdravým subjektům, zůstává nejasný, ale pravděpodobně může odrážet interakce mezi tímto SNP (nebo jiným SNP v LD s rs1800497) a dalšími genetickými nebo environmentálními faktory spojenými s MDD. V literatuře existuje precedens pro tento druh interakce gen × diagnostika.

dříve jsme uvedli, že T alela rs324650 SNP v genu receptoru muskarinu 2 byla spojena se zvýšenou vazbou M2 receptoru u zdravých kontrol, ale sníženou vazbou M2 receptoru u pacientů s bipolární poruchou (Cannon et al ., 2011). Existující důkazy naznačují, že krátká varianta polymorfismu opakované délky v genu transportéru serotoninu zvyšuje riziko deprese ve spojení s psychosociální nepřízní osudu. Lidské i nehumánní primáty, které nesou krátkou alelu, však vykazují kognitivní a sociální výhody oproti dlouhým homozygotům, když jsou vychovávány v benigním prostředí, pravděpodobně proto, že jsou citlivější na pozitivní i negativní podněty (Recenzováno v Homberg a Lesch, 2011). Vzhledem k interakcím Taq1A SNP × psychosociální prostředí diskutované dříve, zvyšujeme možnost, že podobný účinek může mít pro SNP Taq1A a že tento účinek může být zprostředkován rozdíly v hustotě receptoru D2.

zjištění, že SNP Taq1A měl významný účinek na výchozí BPND receptoru D2 / 3 na začátku, ale ne během uvolňování DA související s odměnou, bylo překvapivé. Protože postsynaptické D2 receptory převyšují autoreceptory D2, účinek alely A1 na vazbu raclopridu v klidu by převážně odrážel hustotu postsynaptického D2 receptoru (Joyce a Marshall, 1987; Volkow et al. , 1996). Jedním z možných vysvětlení zjištění je, že Taq1A SNP je spojena se sníženou vazbou D2 receptorů s postsynaptickými efektory, takže účinek dané úrovně stimulace D2 je snížen. Takový funkční účinek by pravděpodobně mohl odpovídat za rozdílné účinky SNP Taq1A na vazbu receptoru DA D2 / 3 mezi depresivy a kontrolami.

v kontrolách by snížená vazba D2 receptorů s postsynaptickými efektory pravděpodobně byla kompenzována zvýšenými výchozími koncentracemi tonického DA, což by mohlo představovat snížení výchozí vazby raclopridu prostřednictvím konkurenčního modelu (Laruelle, 2000). Naproti tomu u deprese lze předpokládat, že nedochází k žádné kompenzaci, takže snížený tonický přenos DA (tj. snížený počet odpalování DA neuronů) se kombinuje se sníženou signalizační účinností D2, což má za následek ještě větší snížení přenosu DA, což se odráží zvýšenou vazbou na racloprid (jak bylo přezkoumáno dříve) a vznik anhedonie řízené nedostatkem DA.

tato hypotéza se jeví jako slučitelná s existujícími údaji ze studií PET o vychytávání fluorodopy (FDOPA), radioaktivně značeného analogu prekurzoru DA L-DOPA. Zdá se, že příjem FDOPA koreluje s počtem DA neuronů zapojených do vypalovací aktivity (Howes et al., 2007). Laakso a kol. (2005) uvádí, že nosiče alely A1 měly významně vyšší vychytávání fdopa v putamenu než homozygoti A2/A2, což je zjištění, které může odrážet kompenzační zvýšení aktivity DA neuronů, ke kterému dochází, aby kompenzovalo snížení předpokládané signalizační účinnosti receptoru D2. Ačkoli depresivní subjekty nebyly studovány s ohledem na vztah mezi polymorfismem Taq1A a absorpcí FDOPA, je pozoruhodné, že předběžné studie vychytávání prekurzorů DA při depresi prokázaly snížení absorpce DOPA nebo FDOPA ve vzorcích MDD (Agren a Reibring, 1994; Martinot a kol., 2001), kompatibilní se snížením počtu odpalování DA neuronů. Jsou zapotřebí budoucí studie, které hodnotí rozdílný účinek polymorfismu Taq1A na vychytávání FDOPA v MDD.

řada omezení si zaslouží komentář. Skromná velikost vzorku mohla vést k chybě typu I nebo II, zejména v menší skupině MDD. Velké velikosti vzorků jsou ve studiích PET relativně neobvyklé, ale PET má tu výhodu, že umožňuje přímý test konkrétního molekulárního cíle. Je proto pravděpodobnější, že skutečné signály mohou být detekovány s relativně malými velikostmi vzorku, což potenciálně vysvětluje naši replikaci účinku TAQ1A SNP na vazbu D2 / 3 u zdravých kontrol.

náš návrh studie neumožňuje přísné vymezení potenciálně odlišných účinků SNP Taq1A na vazbu pre-synaptického vs. post-synaptického D2 receptoru. Autoreceptor D2 představuje podíl raclopridového signálu na začátku a podobně postsynaptický receptor D2 může ovlivnit uvolňování DA během odměny prostřednictvím negativních mechanismů zpětné vazby.

racloprid se váže jak na D2, tak na D3 receptor, a proto nemůžeme vyloučit možnost, že varianty DRD3 interagují s Taq1A SNP a ovlivňují funkci D2 receptoru. Nicméně studie in vivo používající- (+) – PHNO, preferenčního antagonistu receptoru D3, naznačují, že receptor D3 představuje <10% signálu ve striatu a kaudátu v klidu (Rabiner et al., 2009; Tziortzi a kol., 2011) a navíc jsme pro naše předchozí zjištění (v překrývajícím se vzorku) kontrolovali, že Ser9Gly SNP ovlivňuje D2/3 BPND během úkolu odměny (Savitz et al., 2013) co-variing pro Ser9Gly genotyp v regresní analýze.

v souhrnu jsme replikovali předchozí studie, které ukazují, že u zdravých kontrol je alela A1 TAQA1 SNP spojena se snížením vazby raclopridu v klidu. Naproti tomu jsme však zjistili, že alela A1 byla spojena se zvýšeným raclopridem BPND na začátku u depresivních subjektů s MDD. Naše výsledky by mohly myslitelně sladit genetické studie, které naznačují, že alela A1 je rizikovým faktorem pro deprese a poruchy závislosti, a některé studie PET, které uvádějí zvýšení vazby receptoru D2 / 3 u MDD a poruch závislosti. Přesto jsme během uvolňování DA související s odměnou nepozorovali významný účinek TaqA1 SNP na receptor D2/3 bpnd. Tyto diferenciální účinky na bazální D2 / 3 receptor BPNDvs. fázové uvolňování DA může pravděpodobně odrážet větší účinek TaqA1 SNP na postsynaptickou funkci ve srovnání s pre-synaptickou funkcí D2 receptoru nebo snížení vazby D2 receptorů s postsynaptickými efektory, takže účinek dané úrovně stimulace D2 je snížen. K důslednému testování těchto hypotéz jsou nakonec zapotřebí studie zahrnující různé experimentální návrhy.

poděkování

tato studie byla financována NIH / divizí intramurálních výzkumných programů pro NIMH a NIAAA. Drs Savitz a Drevets také získali podporu od Nadace Williama k.Warrena. Nadace nehrála žádnou roli při psaní rukopisu ani při rozhodování o publikování. Děkujeme Jerrymu Jacobsovi a zaměstnancům oddělení NIH Clinical Center PET za jejich podporu. Děkujeme také Michele Drevets a Joan Collins, stejně jako zaměstnanci 5SW za jejich klinickou podporu. Konečně, uznáváme všechny ty jednotlivce, kteří se dobrovolně přihlásili k účasti na našich studiích.

Prohlášení o zájmu

W. C. D. je zaměstnancem společnosti Johnson & Johnson, Inc. a konzultoval pro Myriad / pravidla založená medicína a Eisai, Inc. A. A. G. konzultoval pro Johnson & Johnson, Lundbeck, Pfizer, GSK, Puretech Ventures, Merck, Takeda, Dainippon Sumitomo, Otsuka, Lilly, Roche a Asubio.

H

opakování
L

(

1994

)

PET studie presynaptického metabolismu monoaminu u depresivních pacientů a zdravých dobrovolníků

.

Farmakopsychiatrie
27

:

2

6

.

Althaus
M

Y

wijers
AA

LJ

Minderaa
RB

Kema
IP

Dijck
JD

Hartman
CA

Hoekstra
PJ

(

2009

)

diferenciální účinky polymorfismů 5-HTTLPR a DRD2/ANKK1 na elektrokortikální opatření chyb a zpracování zpětné vazby u dětí

.

Clin Neurofyziol
120

:

93

107

.

dělo
DM

Klaver
JK

Gándhí
SK

G

Peck
SA

K

Akula
N

Savitz
J

ECKELMAN
WC

Furey
ML

Sahakian
BJ

McMahon
FJ

Drevets
WC

(

2011

)

Genetic variation in cholinergic muscarinic-2 receptor gene modulates M2 receptor binding in vivo and accounts for reduced binding in bipolar disorder

.

Mol Psychiatry
16

:

407

418

.

Chang
CJ

milost
AA

(

2012

)

chronický mírný stres indukuje úzkostné chování a down-regulaci aktivity dopaminového systému u potkanů

.

Los Angeles

:

společnost pro neurovědy New Orleans

.

Chen
D

Liu
F

Shang
Q

píseň
X

X

Wang
Z

(

2011

)

asociace mezi polymorfismy DRD2 a DRD4 a závislostí na opioidech: důkazy ze současných studií

.

Am J Med Genet
156B

:

661

670

.

D ‚ Haenen
HA

Bossuyt
A

(

1994

)

dopaminové D2 receptory v depresi měřené pomocí jednofotonové emisní počítačové tomografie

.

Biol Psychiatrie
35

:

128

132

.

Ford
CP

Gantz
SC

Phillips
PE

Williams
JT

(

2010

)

Control of extracellular dopamine at dendrite and axon terminals

.

J Neurosci
30

:

6975

6983

.

Hayden
EP

Klein
DN

Dougherty
LR

Olino
TM

tabulka
RS

Dyson
MW

Bufferd
SJ

Durbin
CE

Sheikh
Ahoj

Singh
SM

(

2010

)

Gen dopaminového D2 receptoru a depresivní a úzkostné příznaky v dětství: asociace a důkazy pro korelaci Gen-prostředí a interakci Gen-prostředí

.

Psychiatr Genetc
20

:

304

310

.

Hirvonen
M

Laakso
A

Nagren
K

Rinne
JO

Pohjalainen
T

Hietala
J

(

2004

)

c957t polymorfismus genu pro dopaminový D2 receptor (DRD2) ovlivňuje dostupnost striatálního DRD2 in vivo

.

Mol Psychiatrie
9

:

1060

1061

.

Hirvonen
MM

Lumme
V

Hirvonen
J

Pesonen
U

Nagren
K

Vahlberg
T

Scheinin
H

Hietala
J

(

2009

)

C957T polymorphism of the human dopamine D2 receptor gene predicts extrastriatal dopamine receptor availability in vivo

.

Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatrie
33

:

630

636

.

Hodgkinson
CA

Yuan
Q

Xu
K

Shen
PH

Heinz
E

Lobos
EA

pojivo
EB

Cubells
J

Ehlers
CL

J

muž
J

Riley
v

Roy
A

Tabakoff
B

RD

Zhou
Z

Goldman
D

(

2008

)

biologie závislostí: analýza založená na haplotypu pro 130 kandidátských genů na jediném poli

.

Alkohol Alkohol
43

:

505

515

.

Homberg
JR

Lesch
KP

(

2011

)

při pohledu na světlou stránku variace genu transportéru serotoninu

.

Biol Psychiatrie
69

:

513

519

.

Howes
OD

Montgomery
AJ

Asselin
MC

Murray
RM

Grasby
PM

McGuire
PK

(

2007

)

molekulární zobrazovací studie striatálního dopaminergního systému v psychóze a předpovědi prodromální fáze psychózy

.

Br J psychiatrie Suppl
51

:

s13

18

.

Jonsson
EG

Nothen
MM

Grunhage
F

Farde
L

Nakašima
Y

Podpěra
P

Sedvall
GC

(

1999

)

polymorfismy v genu receptoru dopaminu D2 a jejich vztahy k hustotě striatálního dopaminového receptoru zdravých dobrovolníků

.

Mol Psychiatrie
4

:

290

296

.

Joyce
JN

Marshall
JF

(

1987

)

kvantitativní autoradiografie míst dopaminu D2 u potkanů caudate-putamen: lokalizace na vnitřní neurony a ne na neokortikální aferenty

.

neurovědy
20

:

773

795

.

Kestler
LP

Malhotra
AK

Pěnkava
C

Adler
C

A

(

2000

)

vztah mezi hustotou receptoru dopaminu D2 a osobností: předběžné důkazy z inventáře NEO osobnosti-revidované

.

Neuropsychiatrie Neuropsychol Behav Neurol
13

:

48

52

.

Laakso
A

Pohjalainen
T

Bergman
J

Kajander
J

Haaparanta
M

Solin
O

Syvalahti
E

Hietala
J

(

2005

)

alela A1 lidského genu pro dopaminový receptor D2 je spojena se zvýšenou aktivitou striatální dekarboxylázy L-aminokyseliny u zdravých jedinců

.

Farmakogenetická Genomika
15

:

387

391

.

Laruelle
M

(

2000

)

zobrazovací synaptická neurotransmise s in vivo vazebnými soutěžními technikami: kritický přehled

.

J Cereb Blood Flow Metab
20

:

423

451

.

Lawford
BR

mladý
R

Noble
EP

Kann
B

Ritchie
T

(

2006

)

Gen D2 dopaminového receptoru (DRD2) je spojen s komorbidní depresí, úzkostí a sociální dysfunkcí u neléčených veteránů s posttraumatickou stresovou poruchou

.

Eur Psychiatrie
21

:

180

185

.

Lucas
LR

Celen
Z

Tamaširo
KL

Blanchard
RJ

Blanchard
DC

C

Sakai
RR

McEwen
BS

(

2004

)

opakované vystavení sociálnímu stresu má dlouhodobé účinky na nepřímé markery dopaminergní aktivity v souvisejících oblastech mozku s motivovaným chováním

.

neurovědy
124

:

449

457

.

Marino
C

Vanzin
L

Giorda
R

Frigerio
A

Lorusso
ML

Nobile
M

Molteni
M

Battaglia
M

(

2004

)

posouzení nerovnováhy přenosu mezi kvantitativními měřítky chování dětských problémů a DRD2 / Taql a DRD4 / 48 bp-opakované polymorfismy

.

Behav Genet
34

:

495

502

.

Martin-Soelch
C

Szczepanik
J

Nugent
A

K

Rallis
D

Herscovitch
P

Carson
RE

Drevets
WC

(

2011

)

lateralizace a genderové rozdíly v dopaminergní reakci na nepředvídatelnou odměnu v lidské ventrální striatum

.

Eur
33

:

1706

1715

.

Martinot
M

Bragulat
V

Artiges
E

Dolle
F

Hinnen
F

Jouvent
R

Martinot
J

(

2001

)

snížená presynaptická funkce dopaminu v levém kaudátu depresivních pacientů s afektivním zploštěním a psychomotorickou retardací

.

Am J Psychiatrie
158

:

314

316

.

Meyer
JH

McNeely
HE

Sagrati
S

Boovariwala
A

Martin
K

Verhoeff
NP

Wilson
AA

S

(

2006

)

zvýšený vazebný potenciál receptoru putamen D (2) při velké depresi s motorickou retardací: studie raclopridové pozitronové emisní tomografie

.

Am J Psychiatrie
163

:

1594

1602

.

Mills-Koonce
WR

Propper
CB

Gariepy
JL

Blair
C

Garrett-Peters
P

Cox
MJ

(

2007

)

obousměrné genetické a environmentální vlivy na chování matky a dítěte: rodinný systém jako jednotka analýz

.

Dev Psychopathol
19

:

1073

1087

.

Noble
EP

(

2000

)

Gen DRD2 u psychiatrických a neurologických poruch a jeho fenotypů

.

Farmakogenomika
1

:

309

333

.

Noble
EP

Gottschalk

Fallon
JH

Ritchie
TL

JC

(

1997

)

polymorfismus dopaminových receptorů D2 a regionální metabolismus glukózy v mozku

.

Am J Med Genet
74

:

162

166

.

Pohjalainen
T

Rinne
JO

Nagren
K

Lehikoinen
P

Anttila
K

Syvalahti
EK

Hietala
J

(

1998

)

alela A1 lidského genu pro dopaminový receptor D2 předpovídá nízkou dostupnost receptoru D2 u zdravých dobrovolníků

.

Mol Psychiatrie
3

:

256

260

.

Propper
C

Moore
GA

Mills-Koonce
WR

Halpern
CT

Hill-Soderlund
AL

SD

Karbon
MA

Cox
M

(

2008

)

příspěvky genového prostředí k rozvoji vagální reaktivity kojenců: interakce dopaminu a citlivosti matky

.

Dítě Dev
79

:

1377

1394

.

Rabiner
EA

Slifstein
M

Nobrega
J

Plisson
C

Huiban
M

Raymond
R

Diwan
M

Wilson
AA

McCormick
P

Gentile
G

Gunn
RN

Laruelle
MA

(

2009

)

in vivo kvantifikace regionálního vazebného potenciálu receptoru dopaminu-D3 (+) – PHNO: studie na primátech jiných než člověk a transgenních myších

.

Synapse
63

:

782

793

.

Roetker
NS

Yonker
JA

C

Chang
V

Basson
JJ

Roan
CL

Hauser
TS

Hauser
RM

Atwood
CS

(

2012

)

Multigenní interakce a predikce deprese ve Wisconsinu podélném Studie

.

BMJ Open
2

:e000944.

Savitz
J

Hodgkinson
CA

Martin-Soelch
C

Šen
PH

Szczepanik
J

Nugent
A

Herscovitch
P

milost
AA

Goldman
D

Drevets
WC

(

2013

)

funkční DRD3 Ser9Gly polymorfismus (rs6280) je pleiotropní, ovlivňuje odměnu i pohyb

.

PLoS ONE
8

:

e54108

.

Savitz
JB

Drevets
WC

(

2013

)

zobrazování neuroreceptorů v depresi

.

Neurobiol Dis
52

:

49

65

.

Shah
PJ

Ogilvie
AD

Goodwin
GM

KP

(

1997

)

klinické a psychometrické koreláty vazby dopaminu D2 u deprese

.

Psycholožka
27

:

1247

1256

.

Smith
L

Watson
M

brány
S

míč
D

Foxcroft
D

(

2008

)

metaanalýza asociace polymorfismu Taq1A s rizikem závislosti na alkoholu: obrovský přehled asociace genových onemocnění

.

Am J Epidemiol
167

:

125

138

.

Thompson
J

Tomáš
N

Singleton
A

M

Lloyd
S

Perry
EK

Morris
CM

Perry
RH

Ferrier
v

soud
JA

(

1997

)

D2 Gen dopaminového receptoru (DRD2) Taq1 A polymorfismus: snížená vazba dopaminového D2 receptoru v lidském striatu spojená s alelou A1

.

farmakogenetika
7

:

479

484

.

tziortzi
AC

Searle
GE

Tzimopoulou
S

Salinas
C

bobr
JD

Jenkinson
M

Laruelle
M

Rabiner
EA

Gunn
RN

(

2011

)

zobrazování dopaminových receptorů u lidí s- (+) – PHNO: disekce signálu D3 a anatomie

.

Neuroimage
54

:

264

277

.

Volkow
ND

Fowler
JS

Gatley
SJ

Logan
J

Wang
GJ

ding
YS

Dewey
S

(

1996

)

PET hodnocení dopaminového systému lidského mozku

.

J Nucl Med
37

:

1242

1256

.

Vlk
ME

Roth
RH

(

1990

)

Autoreceptorová regulace syntézy dopaminu

.

Ann N Y Acad Sci
604

:

323

343

.

Zhu
X

S

Zhang
S

Zhang
X

(

2011

)

depresivní chování vyvolané stresem koreluje s expresí Par-4 a DRD2 u potkaního striatu

.

Behav Brain Res
223

:

329

335

.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.